Traffic – Macht des Kartells zeigt auf drei Erzählebenen den Kampf der Regierung, der Polizei und des Militärs gegen Drogen. Die einzelnen Handlungsstränge sind eng miteinander verwoben, obwohl sich die Figuren fast nie begegnen.
In San Diego fassen zwei Agenten des Drogendezernats, Montel Gordon (Don Cheadle) und Ray Castro (Luis Guzmán), den Mittelsmann Eduardo (Miguel Ferrer), der den Drogenmillionär Ayala (Steven Bauer) der Polizei überführt. Ayalas ahnungslose Frau Helena (Catherine Zeta-Jones) erfährt schließlich von der Einnahmequelle der Familie und sucht in Mexiko den Kontakt zum Drogenboss Obrégon (Benjamin Bratt), um das Geschäft weiter zu führen. Nachdem sie den Hauptbelastungszeugen Eduardo umbringen lässt, wird ihr Ehemann aus der Haft entlassen, doch Agent Gordon gibt die Beschattung nicht auf.
Die Zerschlagung von Obrégons Kartell hat sich General Salazar (Tomas Milian) zum Ziel gesetzt und zwei Staatsbeamte aus Tijuana engagiert. Durch die Misshandlung des Auftragskillers Frankie Flowers (Clifton Collins Jr.) liefert dieser bald eine Liste der beteiligten Drogenlieferanten. Polizist Javier (Benicio Del Toro) wird jedoch bald bewusst, dass der General wenig ehrenhafte Ziele verfolgt, und beginnt, für die Regierung zu arbeiten.
Mexikos Zusammenarbeit mit den USA will Richter Wakefield (Michael Douglas) als zukünftiger Stabschef der Nationalen Drogenbekämpfung vorantreiben. Dass seine Tochter Caroline (Erika Christensen) durch ihren Freund Seth (Topher Grace) selbst Drogen in rauhen Mengen konsumiert, begreift der Richter erst, als ihre Sucht sich bedrohlich auf seine Karriere auszuwirken beginnt. Bei seiner Antrittsrede für seinen neuen Posten erklärt Wakefield seinen Rücktritt – und begleitet seine Tochter in eine Rehabilitationsklinik für Drogenkranke.